I ”De smukkeste år” fortæller filmskaber Gabriele Muccino historien om fire venner, der knytter stærke bånd som teenagere, men som glider fra hinanden, da voksenlivet gør sit indtog. Senere i livet krydses deres veje atter og gamle følelser blusser op – på godt og ondt. Den prisbelønnede italienske instruktør Gabriele Muccino har tidligere instrueret bl.a. ”Min italienske familie”, ”Sidste kys” og ”Husk mig nu”. I hovedrollerne ses profilerede og prisvindende skuespillere som Pierfrancesco Favino (”Engle & dæmoner”, ”World War Z” m.fl.), Kim Rossi Stuart (”Hudløs”, ”Bag skyerne” m.fl.) og Micaela Ramazzotti (”Springtur i Toscana”).